Reumatoidartriidi ravi raseduse ajal Jaga

• Maarja Andresson, reumatoloogia eriala arst-resident üldarst Confido Meditsiinikeskus
• Artikkel ilmus esmakordselt ajakirjas Lege Artis (nr 2), märts 2022

Reumatoidartriit (RA) on üks sagedasemaid kroonilisi haigusi reproduktiivses  eas naistel. Märkimisväärsel osal naistest püsib ka raseduse ajal haigus aktiivsena ja vajab ravi. RA ravi rasedatel on tavapärasest keerulisem, kuna osa ravimeid on vastunäidustatud ja aktiivsena püsiv haigus kujutab endast olulist riski rasedusele ja lootele. Viimaste aastatega on lisandunud informatsiooni ravimite kasutamise ja ohutuse kohta raseduse ajal, mis aitab parandada RA-ga rasedate ravi. (1)

Sagedamini kasutatavad ravimid reumatoidartriidi korral

RA raviks kasutatakse haigust modifitseerivaid ravimeid ehk baasravimeid, mis jagunevad sünteetilisteks ja bioloogilisteks. Esmavalikuks on RA ravis metotreksaat, mille kõrvaltoimete või vastunäidustuse korral kasutatakse teisi n-ö klassikalisi baasravimeid, nagu hüdroksüklorokviin, sulfasalasiin ja leflunomiid. Ravi alustamisel või muutmisel kasutatakse sageli lisaks lühiajalist hormoon- ehk glükokortikoidravi (GK) kuni baasravimite maksimaalse toime avaldumiseni. Lisaks kasutatakse vajadusel sümptomite kiiremaks leevendamiseks mittesteroidseid põletikuvastaseid vahendeid (MSPVA). (2) Kui esimene baasravim ei toimi ja patsiendil puuduvad halva prognoosi markerid, siis kas vahetatakse baasravimit või lisatakse uus. Halva prognoosi näitajate olemasolul võib pärast metotreksaadi raviefekti puudumist lisada raviskeemi bioloogilise ravimi.

Bioloogilistest ravimitest kasutatakse Eestis praegu RA raviks TNF-inhibiitoreid (adalimumab, etanertsept, infliksimab, golimumab ja tsertolizumab), IL-6 inhibiitorit totsilizumabi, T-raku kostimulatsiooni blokaatorit abatatsepti ja B-raku vastast rituksimabi. Neist kolme puhul (adalimumab, etanertsept ja infliksimab) on olemas ka soodsamad biosimilar’id ning vastavalt Eesti Tervisekassa sätestatule tuleb esimesed kaks valikut teha nende soodsama hinnaga TNF-inhibiitorite hulgast. Kui esimesed kaks bioloogilist ravimit ei toimi või tekitavad kõrvaltoimeid, siis on Eesti Tervisekassa tingimustest lähtudes võimalik kasutada sihtmärkravimeid ehk JAK-inhibiitoreid, mis kuuluvad sünteetiliste baasravimite hulka ja mille seast Eestis on praegu kättesaadavad tofatsitiniib ja upadatsitiniib. (2)

Raseduse ja imetamise ajal vastunäidustatud RA ravimid

Klassikalistest antireumaatilistest ravimitest on raseduse ja imetamise ajal vastunäidustatud metotreksaat ja leflunomiid teratogeensuse ohu tõttu (1). Selektiivseid COX-2 inhibiitoreid soovitatakse raseduse ja imetamise ajal vältida (3). Mitteselektiivsed MSPVA-ravimid tuleks ära jätta raseduse 3. trimestril, kuna need võivad häirida sünnituse loomulikku kulgu, põhjustada lootel neeru kahjustust ja enneaegset arterioosjuha sulgumist (4). Bioloogilistest ravimitest on raseduse ajal enim uuritud TNF-inhibiitoreid, mistõttu teisi bioloogilisi toimeaineid on ebapiisava ohutusalase info tõttu soovituslik raseduse ja imetamise ajal võimalusel vältida. Samal põhjusel ei saa soovitada ka JAK-inhibiitoreid. (1, 5)

RA ravimid, mille kasutamine tuleks enne rasestumist lõpetada

Metotreksaati ja leflunomiidi ei kasutata RA raviks, kui on plaanis rasedus. Metotreksaadi tarvitamine tuleb lõpetada 1–3 kuud enne planeeritavat rasestumist (1). Leflunomiidi kasutamist on soovituslik vältida ravimi pika poolväärtusaja tõttu isegi siis, kui rasestumine on plaanis alles lähemate aastate jooksul (organismi täielikuks puhastumiseks ravimist võib kuluda kuni kaks aastat) (5). Patsientidele, kes on saanud ravi leflunomiidiga ja soovivad rasestuda, on soovituslik teha puhastusprotseduur kolestüramiiniga (1, 5). Lisaks tasub mainida, et kuna MSPVA-ravimid inhibeerivad prostaglandiinide sünteesi, mis on oluline ovulatsioonis ja implantatsioonis, siis on edukaks rasestumiseks ja varase spontaanabordi riski vähendamiseks soovituslik võimalusel vältida või vähendada nende kasutamist. Samamoodi võib ka mõõdukas ja suures annuses hormoonravi (> 7,5 mg prednisolooni ekvivalenti päevas) vähendada rasestumise tõenäosust. (1) RA ravimid, mida võib kasutada raseduse ja imetamise ajal

Kui varem eeldati, et enamik RA-ga patsientidest jõuab sõltumata ravist raseduse ajal remissiooni, siis värske metaanalüüsi tulemused on tagasihoidlikumad ja näitavad RA sümptomite leevenemist ligi 60%-l rasedatest. RA spontaanne paranemine raseduse käigus esineb suurema tõenäosusega, kui puuduvad seroloogilised markerid (RF, anti-CCP) ja haigus on raseduse algul vähese aktiivsusega. Ligi pooltel naistest püsib aga RA raseduse ajal mingil määral aktiivsena ja vajab ravi. (6)

Klassikalistest antireumaatilistest ravimitest on raseduse ajal lubatud kasutada sulfasalasiini (päevane annus kuni 2000 mg koos foolhappe lisamanustamisega) ja hüdroksoklorokviini (päevane annus 200–400 mg) (1). Paremate alternatiivide puudusel võib vajadusel kasutada lisaks asatiopriini ja tsüklosporiini (1, 5). Hormoonravi on lubatud kasutada kogu raseduse vältel, kuid võimalikult väikeses annuses ja lühiajaliselt. Hormoonraviga seotud riskid on enneaegne sünnitus ja loote üsasisene kasvupeetus (1). Mitteselektiivsete MSPVA-ravimite kasutamine raseduse 1. ja 2. trimestril on suhteliselt ohutu, kuid arvestama peab potentsiaalse riskiga loote neerukahjustuse ja krüptorhismi tekkeks (1, 4). RA bioloogilise ravi vajaduse korral on raseduse ajal soovituslik kasutada TNF-inhibiitoreid. Seniste uuringute alusel ei ole need ravimid seotud kaasasündinud väärarengute suurenenud riskiga.

Raseduse ajal TNF-inhibiitorite kasutamist piirab asjaolu, et alates 18. gestatsiooninädalast hakatakse neid kui IgG-tüüpi antikehi aktiivselt läbi platsenta loote organismi transportima. Seetõttu on enamiku TNF-inhibiitorite puhul soovituslik kaaluda võimalusel ravi katkestamist enne raseduse 3. trimestrit, arvestades patsiendi seisundit ja alternatiivsete ravimeetodite olemasolu. Erand on tsertolizumab, mida ei transpordita loote organismi ning mida võib seetõttu kasutada raseduse lõpuni välja. (1) Antud asjaolust tulenevalt soovitab Euroopa Ravimiamet eelistada bioloogilistest ravimitest rasedatel tsertolizumabi (7). TNF-inhibiitorite peamine oht raseduse korral on seotud nende kasutamisega raseduse teises pooles, kuna sel juhul on nende ravimite tase sündiva lapse organismis kordades kõrgem kui emal ning laps võib olla seetõttu immuunsupresseeritud. Kui raseduse teises pooles on emal kasutatud bioloogilist ravi, siis on lapse immuniseerimine elusvaktsiinidega vastunäidustatud kuni viie kuu möödumiseni viimase doosi manustamisest rasedale emale või kuni lapse seitsmekuuseks saamiseni (sh BCG ja rotaviirus). (8)

”Klassikalistest antireumaatilistest ravimitest on raseduse ja imetamise ajal vastunäidustatud metotreksaat ja leflunomiid teratogeensuse ohu tõttu“

Maarja Andresson, reumatoloogia eriala arst-resident üldarst Confido Meditsiinikeskus

Ühe hiljutise kohortuuringu (PreCARA) andmete põhjal on tänapäevase ravitaktika järgi käsitletud RA-ga rasedatel sagedamini kasutatavateks ravimiteks hüdroksüklorokviin, sulfasalasiin, prednisoloon ja tsertolizumab. Raseduse 3. trimestris on prednisolooni tarvitamisel keskmiseks annuseks 5 mg päevas, kusjuures ligi 19% RA-ga rasedatest vajab vähemalt korra raseduse jooksul prednisolooni annust > 7,5 mg päevas. Võimalusel püütakse siiski piirduda prednisolooni väikse annusega, et vähendada hormoonraviga seotud riske, nagu enneaegne sünnitus, gestatsioonidiabeet ja vererõhu tõus. Ligi 47% RA-ga rasedatest kasutab vähemalt mingil perioodil raseduse jooksul bioloogilist ravi TNF-inhibiitoriga, mida kombineeritakse enamasti hüdroksüklorokviini ja/või sulfasalasiiniga. Tänapäevase eesmärgile suunatud raviga, mis hõlmab vajadusel ka bioloogilist ravi, on võimalik ligi 90%-l RA-ga rasedatest hoida haigus kontrolli all. (7)

Reumatoidartriidi ägenemist pärast sünnitust on kirjanduses kirjeldatud keskmiselt 50%-l naistest (sagedamini 3–6 kuu jooksul), seepärast on ka imetamise perioodil oluline tagada tõhus, ent rinnalapsele ohutu ravi (6). Klassikalistest antireumaatilistest ravimitest on imetamise ajal lubatud kasutada hüdroksüklorokviini ja sulfasalasiini (1). Sulfasalasiini tuleks kasutada ettevaatusega, kui rinnalaps on enneaegne või ikteeriline. Lisaks tohib imetamise perioodil kasutada hormoonravi ja mitteselektiivseid MSPVA-ravimeid (5). Bioloogilistest ravimitest võib imetamise ajal RA raviks kasutada TNF-inhibiitoreid (1). Tasub siiski mainida, et rakendades parimat saadaolevat ravi juba enne rasestumist ja raseduse käigus on võimalik ära hoida haiguse tõsisem ägenemine pärast sünnitust ja vähendada haiguse mõõduka ägenemise riski ligi 12%-ni (7).

Rasedust ohustavad probleemid reumatoidartriidiga rasedal

Võrreldes üldpopulatsiooniga on RA-ga naistel kirjeldatud rohkem raseduskomplikatsioone, mille esinemine on seotud haiguse aktiivsuse tasemega. Seejuures ei erine hästi kontrolli all oleva haiguse puhul RA-ga rasedate tulemusnäitajad tavapopulatsioonist (1). Peamiste rasedusega seotud probleemide seas on kirjanduses toodud väikse sünnikaaluga laste sünd ja loote üsasisene kasvupeetus, hüpertensiooni ja preeklampsia risk emal, samuti enneaegne sünnitus ja sagedasem keisrilõike vajadus (1, 9). RA-ga naispatsientide lastel ei ole leitud suuremat riski kaasasündinud väärarengute tekkeks. Raseduseaegsed probleemid on seejuures kindlasti ühelt poolt seotud põletikulise haiguse olemusega ja teiselt poolt kasutatavate ravimite võimalike kõrvaltoimetega (1, 5).

Raseduse planeerimine reumatoidartriidiga

Reproduktiivses eas RA-ga naispatsiente tuleks alati küsitleda pere loomise plaanide suhtes ning nõustada varasemalt väljatoodud haigusega ja ravimitega seotud võimalike riskide suhtes. Rasestumise soovi korral peaks olema ka valmis viljatusega seotud probleemideks, mida RA-ga patsientide hulgas esineb sagedamini (25–42% juhtudest, samas kui tavapopulatsioonis 9%) (1). Pere planeerimisel on väga oluline hoida RA kontrolli all juba enne rasestumist, sest see vähendab oluliselt riski haiguse ägenemiseks ja komplikatsioonideks raseduse jooksul. Selle saavutamise aluseks on patsiendi ja reumatoloogi omavahelises koostöös ravi eesmärkide seadmine ja toimiva ravitaktika valik. Sõltuvalt kaasuvatest haigustest ning vajaminevast ravist on rasedatel erinevad riskid, vastavalt millele kaasatakse vajadusel ka teisi eriarste.

” Raseduseaegsed probleemid on kindlasti ühelt poolt seotud põletikulise haiguse olemusega ja teiselt poolt kasutatavate ravimite võimalike kõrvaltoimetega."

Maarja Andresson, reumatoloogia eriala arst-resident üldarst Confido Meditsiinikeskus

Reumatoidartriidiga raseda jälgimine

RA ravis on olulisel kohal patsientide regulaarne jälgimine ja vajadusel ravi dünaamiline muutmine. Üldiselt sõltub jälgimise sagedus haiguse aktiivsusest, kuid kindlasti oleks soovituslik kontroll reumatoloogi juures kõigepealt raseduse planeerimisel ning seejärel vähemalt kord igal trimestril, arvestades haigusest ja ravimitest tingitud riskide muutumist raseduse käigus. Reumatoloogi vastuvõttude käigus kontrollitakse haiguse aktiivsust, analüüse ja ravimite kasutamist, et hinnata ravi toimet ja kõrvaltoimeid. Vastavalt sellele tehakse otsused ravi jätkamise või muutmise kohta. Patsiente nõustatakse lähtuvalt oma teadmistest haiguse loomuliku kulu ja ravimitega seotud riskide kohta, võttes arvesse patsientide individuaalseid eripärasid.

Kokkuvõte

Aktiivsena püsiv RA on seotud ohtudega nii lootele kui ka emale. Teratogeenseid antireumaatilisi ravimeid, nagu metotreksaat ja leflunomiid, välditakse naistel, kes planeerivad pere loomist. Raseduse ja imetamise ajal on RA-ga naispatsientidel sagedamini kasutatavad ja suhteliselt ohutud ravimid hüdroksüklorokviin, sulfasalasiin, mitteselektiivsed MSPVA-ravimid, madalaannuseline hormoonravi ning bioloogilisest ravist TNF-inhibiitorid. Tänapäevase raviga on võimalik ligi 90%-l RA-ga rasedatest hoida haigus kontrolli all.

Kasutatud kirjandus

1. Smeele HTW, Dolhain RJEM. Current perspectives on fertility, pregnancy and childbirth in patients with Rheumatoid arthritis. Seminars in Arthritis and Rheumatism 2019; 49: S32–S35.
2. Smolen JS, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis 2020; 79: 685–699.
3. Götestam Skorpen C, et al. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. Ann Rheum Dis 2016; 75: 795–810.
4. Bloor M, et al. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs During Pregnancy and the Initiation of Lactation. Anesth Analg 2013; 116: 1063–1075.
5. Krause ML, Makol A. Management of rheumatoid arthritis during pregnancy: challenges and solutions. Open Access Rheum: Res and Rev 2016; 8: 23–26.
6. Jethwa H, et al. Does Rheumatoid Arthritis Really Improve During Pregnancy? A Systematic Review and Metaanalysis. J Rheumatol 2019; 46: 245–250.
7. Smeele HTW, et al. Modern treatment approach results in low disease activity in 90% of pregnanct rheumatoid arthritis patients: the PreCARA study. Ann Rheum Dis 2021; 80: 859–864.
8. Romanowska-Próchnicka K, et al. The Role of TNF-α and Anti-TNF-α Agents during Preconception, Pregnancy, and Breastfeeding. Int J Mol Sci 2021; 22; 2922.
9. Palmsten K, et al. Patterns of Prednisone Use during Pregnancy in Woman with Rheumatoid Arthritis: Daily ad Cumulative Dose. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2018; 27 (4): 430–438.